作者：郑高伟

近日，美高梅集团官网4688美高梅集团唯一郑高伟教授与上海交通大学孔旭东副教授在亚胺还原酶立体选择性演化机制研究中取得新进展，该工作以“Evolutionary insights into the stereoselectivity of imine reductases based on ancestral sequence reconstruction”为题发表在Nature communications。

酶是如何演化出多种多样的生物学功能一直是分子演化研究中的核心科学问题之一，阐明酶学性质的演化模式不仅有助于回答演化生物学中的关键科学问题，还能为它们的理性化蛋白工程提供重要的指导作用。酶的立体选择性对于生命的维持和不对称生物催化反应都具有十分重要的作用，但关于立体选择性演化历史的研究还十分缺乏。针对立体选择性反转的传统定向进化的实验方法都需要构建及筛选大量的突变体库，难以高效且快速鉴定影响立体选择性的关键性位点。因此，我们需要一种全新的研究策略来规避上述问题。

在本研究中，研究团队选择从进化生物化学角度入手来探究酶立体选择性的演化模式。具体来说，研究人员基于祖先序列重构探究了亚胺还原酶立体选择性互补这一性质的演化机制。结合祖先序列重构、生化实验和共进化分析揭示了一组对亚胺还原酶立体选择性演化具有关键调控作用的突变位点。接着，通过蛋白质结构的解析揭示了演化赋予一种新立体选择性偏好性的生物物理机制。最后，通过构建立体选择性的适应性景观图进一步揭示了上位性对于蛋白质功能演化的重要性。该研究表明祖先序列重构在揭示酶的功能机制研究中是一种有效的实验策略，同时也表明祖先序列是定向进化的理想起始模板。

图片说明：基于祖先序列重构探究亚胺还原酶立体选择性互补性的演化机制。

该工作主要由4688美高梅集团唯一博士研究生朱鑫鑫完成，通讯作者为郑高伟教授和孔旭东副教授。该研究工作得到国家自然科学基金和科技部重点研发计划项目的资助。

原文连接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54613-3